El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

La cirugía, la quimioterapia y la radioterapia han sido los pilares del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado antes de la aprobación de los tratamientos dirigidos, como los inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab y ramucirumab) y los inhibidores de la actividad tirosina cinasa (erlotinib, crizotinib, afatinib, gefitinib, ceritinib y alectinib). Hasta hace poco, la quimioterapia había sido el tratamiento de referencia para el CPNM no escamoso (no epidermoide)  avanzado negativo para los marcadores  y el CPNM escamoso (epidermoide), lo que representaba la mayoría de los casos de cáncer de pulmón, creando la necesidad de nuevas opciones terapéuticas con mejor eficacia y tolerabilidad.

Cáncer de vejiga

La quimioterapia combinada con GC (gemcitabina y cisplatino) o MVAC estándar (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) es el tratamiento de referencia en los pacientes con cáncer de vejiga avanzado no resecable quirúrgicamente  y con cáncer metastásico de vejiga que están en condiciones de tolerar el cisplatino.¹

El número de pacientes aptos para la quimioterapia estándar con cisplatino para la enfermedad perioperatoria, así como para la enfermedad metastásica avanzada, está disminuyendo, representando  <50 % de los pacientes.² El carboplatino ha sido sustituido para los pacientes con disfunción renal, lo que descarta el uso del cisplatino.³ La falta de idoneidad debido a la toxicidad renal asociada al cisplatino limita las opciones sistémicas, aumentando así la urgencia de nuevas opciones de tratamiento y la expansión de los fármacos dirigidos a este tumor sólido de tratamiento complejo.

Puntos de control del sistema inmunitario como objetivos para el tratamiento

Los inhibidores de los puntos de control del sistema inmunitario que actualmente se encuentran más avanzados en el desarrollo clínico, inhiben el antígeno citotóxico 4 asociado a linfocitos T (CTLA-4), la proteína de muerte programada (celular) 1 (PD-1) o el ligando 1 (PD-L1) de muerte celular programada.⁴ (Figura 1) Cuando se bloquean estas proteínas, los «frenos»  del sistema inmunitario se liberan y los linfocitos T son capaces de destruir las células cancerosas.

El CTLA-4 y PD-1 son receptores que se encuentran principalmente en la superficie de los linfocitos T efectores, y PD-L1 es un ligando para PD-1 que se expresa ampliamente. El papel principal de estas proteínas de control del sistema inmunitario es inhibitorio, amortiguando la activación de los linfocitos T y la función efectora.^4,5 .Una de las diferencias entre estos dos inhibidores del punto de control es que CTLA-4 regula la actividad de los linfocitos T en una etapa temprana, mientras que PD-1 regula la actividad subsiguiente de los linfocitos T efectores dentro de los tejidos y tumores.⁵ En esencia, los puntos de control del sistema inmunitario funcionan como frenos fisiológicos para prevenir la sobreactivación de los linfocitos T, evitando así la autoinmunidad celular.

La PD-L1 se puede expresar en células tumorales, ya sea de forma endógena o como resultado de la inducción por asociación con los linfocitos T (resistencia inmunitaria adaptativa).^5,7,8 La unión de PD-L1 a PD-1 conduce a la inhibición de las vías de señalización intracelular controlando la activación de los linfocitos T.⁵ Además, PD-1 se expresa mucho en los linfocitos T reguladores que se infiltran en el tumor, y es probable  que su proliferación deprima las respuestas inmunitarias efectoras. La interacción PD-1:PD-L1 da como resultado la depresión de los linfocitos T, posiblemente a travésde la anergia, agotamiento y muerte.⁵ Se ha postulado que el bloqueo de la interacción PD-1:PD-L1 con anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 o PD-L1 conduce a la inhibición de la vía de señalización PD-1/PD-L1 y a la reactivación de los linfocitos T, generando así respuestas antineoplásicas más fuertes.^5,9 Varias otras proteínas que participan en etapas cruciales del ciclo inmunitario celular se han considerado objetivos potenciales para las inmunoterapias. Estas incluyen CD137, OX40 y CD27 (cebado y activación);

Factor de crecimiento endotelial vascular (infiltración de linfocitos T en tumores); Receptores tipo Toll; Y CD40 (presentación del antígeno) .^5,10

Muchos inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 se encuentran actualmente en diferentes fases de desarrollo clínico para su uso en el tratamiento del melanoma avanzado, CPNM avanzado, carcinoma avanzado de células renales, así como muchos otros tumores sólidos.⁶ Tanto nivolumab como pembrolizumab, ambos anticuerpos monoclonales frente a PD-1, han sido aprobados por la FDA para su uso en quimioterapia para el CPNM avanzado con tratamiento previo. Atezolizumab, un anticuerpo monoclonal frente a PD-L1, aprobado para el tratamiento de segunda línea para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico y para pacientes seleccionados con CPNM avanzado. Los ensayos en fase III con nivolumab y pembrolizumab dirigidos al tratamiento de primera línea para la enfermedad mutada han demostrado una posible participación de los inhibidores de PD-1 en el tratamiento de CPNM sin tratamiento, para los cuales la quimioterapia ha sido durante mucho tiempo el tratamiento de referencia.

Tabla. Inmunoterapias frente al cáncer^5,6

Eficacia del bloqueo PD-1 / PD-L1

Cáncer de pulmón de células no escamosas (NSCLC, por sus siglas en inglés)

La aprobación del nivolumab se basó en los resultados de la fase III del ensayo clínico abierto, aleatorizado, multinacional y multicéntrico CheckMate-017,  que evaluó nivolumab frente al tratamiento de referencia con docetaxel  en pacientes con CPNM escamoso metastásico que habían progresado durante o después de una pauta previa de quimioterapia con doble de platino.^11,12 Este ensayo incluía pacientes independientemente de su estado PD-L1. El estudio cumplió con su criterio de valoración principal, demostrando una supervivencia general superior (SG) en pacientes que recibieron nivolumab  comparado con docetaxel (la mediana de la SG fue de 9,2 meses en el grupo de  nivolumab frente a 6 meses en el grupo de docetaxel). El cociente de riesgos instantáneos de 0,59 se traduce en una reducción del 41 % en el riesgo de muerte con nivolumab en comparación con docetaxel.^11,12

La aprobación acelerada de pembrolizumab por la FDA se basó en el estudio KEYNOTE-001, que  evaluó el pembrolizumab en una cohorte de 280 pacientes con CPNM metastásico que habían progresado después de la quimioterapia con platino y, si era apropiado, tratamiento dirigido frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) O mutaciones de  la cinasa del linfoma anaplásico (ALK ).^13,14

Este ensayo complementario de PD-L1 utiliza un anticuerpo clonal 22C3 (ratón anti-humano PD-L1) y mide el porcentaje de tinción membranosa PD-L1  o  celulas inmunitarias intercalantes neoplásicas (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx).

Un subgrupo definido prospectivamente se analizó de manera restrospectiva para evaluar PD-L1 como un biomarcador entre 61 pacientes con un PDL-L1 TPS ≥ 50 %. Los pacientes recibieron monoterapia con pembrolizumab hasta la toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Los criterios de valoración principales fueron la tasa de respuesta general (TRG) mediante RECIST 1.1 y la duración de la respuesta. En el estudio, la TRG para pembrolizumab fue del 41 % (n = 25/61) en pacientes con un PD-L1 TPS ≥ 50 %, y todas las respuestas fueronparciales (IC del 95 %, 29-54). De los pacientes que respondieron, el 84 % (n = 21/25) continuó respondiendo al tratamiento con pembrolizumab, incluyendo 11 pacientes con respuestas continuas de seis meses o más. La TRG y la duración de la respuesta fueron similares, independientemente de la dosis y de la pauta (cada 2 o cada 3 semanas). Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20 % de los pacientes del estudio) fueron fatiga (44 %), tos (29 %), disminución del apetito (25 %) y disnea (23 %).^13,14

Atezolizumab es otro inhibidor de los puntos de control del sistema inmunitario. Se trata de un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado, modificado genéticamente del isotipo de la IgG1 contra PD-L1 que está siendo investigado como monoterapia y tratamiento combinado para el CPNM avanzado. El estudio POPLAR fue un ensayo abierto, de fase II, aleatorizado y controlado, que comparó atezolizumab con docetaxel en pacientes con CPNM que progresaron detrás la quimioterapia con platino.

Los pacientes se estratificaron según el estado de las células inmunitarias PD-L1 infiltrantes en el tumor, histología y líneas de tratamiento anteriores. Es importante señalar que la inclusión se estratificó mediante la expresión de PD-L1 usando un nuevo ensayo de IHQ (Ventana SP142) que categorizó la positividad de PD-L1 de acuerdo con la expresión del tipo de células  (células tumorales [CT] o células inmunitarias [CI]), y luego se puntuó a lo largo de un gradiente. La expresión basal de PD-L1 se marcó mediante IHQ en células tumorales (como porcentaje de células tumorales que expresaban PD-L1 CT3≥50 %, CT2≥5 % y <50 %, CT1≥1 % y <5 % y CT0 <1 %) Y células inmunitarias infiltrantes en los tumores (como porcentaje del área tumoral: CI3≥10 %, CI2≥5 % y <10 %, CI1≥1 % y <5 % y CI0 <1 %).

La supervivencia total en la población con intención de tratar fue significativamente superior en el grupo de atezolizumab frente al grupo de docetaxel (12,6 meses frente a 9,7 meses, respectivamente).¹⁵ El aumento de la supervivencia general se asoció con el aumento de la expresión de PD-L1 mediante IHQ y la inmunidad preexistente, definida por la expresión génica elevada asociada al interferón-γ efector de los linfocitos T.¹⁵ El ensayo de PD-L1 utilizado fue el  PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

El estudio global OAK de fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado (NCT02008227) está evaluando la eficacia y seguridad de atezolizumab en comparación con docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad progresó durante o después la quimioterapia con platino. En un análisis preliminar de este estudio, atezolizumab mostró una mejoría estadística y clínicamente significativa en la supervivencia general (SG) frente a docetaxel.¹⁶

Basándose en los resultados de los estudios POPAR y OAK, atezolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino y que han progresado durante una terapia apropiada aprobada por la FDA si su tumor tiene anomalías en el  gen de  EGFR o ALK.¹⁷

Otro anticuerpo anti-PD-L1 en desarrollo clínico es durvalumab (MEDI4736), un anticuerpo monoclonal de la IgG1 humana de alta afinidad que bloquea la unión de PD-L1 a PD-1 y CD80.¹⁸ Durvalumab contiene una mutación triple diseñada en el dominio Fc para eliminar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la citotoxicidad dependiente del complemento. Durvalumab está siendo investigado en monoterapia o en combinación con tremelimumab, un anticuerpo monoclonal contra CTLA-4, por su posible efecto sobre el CPNM.

Carcinoma urotelial/vejiga (UC, por sus siglas en inglés)

Aunque muchos de los ensayos centrales para la inmunoterapia del cáncer se concentraron en el NSCLC, también se han estudiado estos agentes en otros tipos de cáncer. Los pacientes con cáncer urotelial metastásico (UC), por lejos el tipo más común de cáncer de vejiga, tienen un pronóstico desalentador y pocas opciones de tratamiento después de la primera línea de quimioterapia. Además, las respuestas al tratamiento de segunda línea hasta este punto han sido infrecuentes. Se han aprobado cuatro de los cinco inhibidores de PD-1 / PD-L1 para UC incluyendo nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab y durvalumab. Estas indicaciones son en gran parte «aceleradas», basadas en ensayos tempranos exitosos, y están supeditadas a la verificación de los resultados en estudios futuros.

En el estudio CHECKMATE 275, la monoterapia con nivolumab aportó un beneficio clínico significativo independientemente de la expresión de PD-L1, que fue asociado con un perfil de seguridad aceptable en pacientes previamente tratados con UC metastásico o no extirpable quirúrgicamente.¹⁹ Asimismo, el pembrolizumab mostró actividad antitumoral en pacientes con UC avanzado en los estudios de fase temprana KEYNOTE-012 y KEYNOTE-052.El estudio KEYNOTE-045 Fase III mostró que el pembrolizumab fue asociado a una supervivencia global significativamente más larga (de aproximadamente 3 meses) y con una menor tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento que la quimioterapia cuando se lo utiliza como terapia de segunda línea para UC avanzados refractarios al platino.²⁰

En el estudio IMvigor 210 Fase II, el atezolizumab mostró una actividad duradera y buena tolerancia en pacientes con UC localmente avanzado y metastásico que progresaron luego del tratamiento con quimioterapia basada en platino.²¹ El estudio IMvigor 211 Fase III no cumplió con el criterio de valoración primario de supervivencia general comparado con la quimioterapia, aunque el perfil de seguridad fue consistente con los informes anteriores.²² Estos resultados están siendo analizados actualmente. Un estudio abierto en fase 1/2 en pacientes que recibían  durvalumab mostró una tasa de respuesta objetiva y una supervivencia libre de progresión con durvalumab y un excelente perfil de seguridad en la población con UC.²³ Cáncer de células renales (RCC, por sus siglas en inglés)

Nivolumab fue la primera inmunoterapia aprobada para RCC; el estudio aleatorio CheckMate 025 Fase 3 de nivolumab versus everolimus en adultos previamente tratados con RCC avanzado demostró una supervivencia global significativamente  superior y una tasa de respuesta objetiva.²⁴ Los estudios KEYNOTE 564, 426 y 427 sobre pembrolizumab están actualmente en marcha y están observando tanto las estrategias de monoterapia como las de combinación.²⁵ En un estudio de Fase Ia del año 2016, el atezolizumab demostró un perfil de seguridad manejable y una actividad antitumoral prometedora en pacientes con RCC metastásico.²⁶ Un estudio de Fase II más reciente apoya el papel del atezolizumab más bevacizumab en personas con RCC localmente avanzado o metastásico, tanto en términos de seguridad como de eficacia comparados con sunitinib en aquellas personas cuya enfermedad expresó la proteína PD-L1.²⁷ El estudio JAVELIN Renal 100 Fase Ib sobre avelumab más axitinib vs sunitinib también mostró seguridad consistente con otras inmunoterapias y también alentó la actividad antitumoral .²⁸ El estudio JAVELIN 101 Fase III está en progreso. También están en marcha otros estudios de inmunoterapia para RCC, con la posibilidad de inminentes indicaciones.

Los ensayos anteriores son sólo ejemplos de ensayos que se han publicado para estos agentes en NSCLC, UC y RCC. Los fabricantes de estos agentes tienen importantes programas de desarrollo de ensayos clínicos con cientos de ensayos en curso. Estos estudios abarcan varios tipos de cánceres de pulmón, riñón, mama, colorrectal, piel, ovario, próstata, vejiga y sangre y abordan tanto los métodos de monoterapia como de combinación.

Seguridad del bloqueo de PD-1/PD-L1

La investigación de ipilimumab como tratamiento para el melanoma reveló que el perfil de toxicidad de este fármaco es de naturaleza autoinmunitaria, causado por células inmunitarias que se infiltran en tejidos no cancerosos.^29,30

Estos acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario (AAri) pueden afectar a cualquier sistema orgánico del cuerpo.⁴ Con ipilimumab, los AAri se producen en aproximadamente entre el 60 % y 80 % de los pacientes con melanoma, siendo entre el 10 % y 40 % de intensidad de grado 3 o 4.^31,32

En el CPNM, los AAri  asociados con los inhibidores de la vía PD-1 parecen ser menos frecuentes y menos intensos que los asociados con ipilimumab.⁴

En cuanto al perfil general de seguridad, los inhibidores de la vía PD-1 tienen perfiles manejables con niveles poco frecuentes de acontecimientos adversos (AA) de grado 3 o 4 en pacientes con CPNM.⁴

A través de cuatro grandes ensayos de inhibidores de PD-1 que comparaban el CPNM escamoso (epidermoide) y el no escamoso (no epidermoide) (CheckMate 017, CheckMate 057, CheckMate 063 y KEYNOTE-001), los acontecimientos adversos (AA) relacionados con el tratamiento en cualquier grado oscilaron entre el 58 % y el 74 % y los de intensidad de grado 3 o 4  varió del 7 % al 17 %.^11,13,15,33 De igual manera, examinando la seguridad en tres de los mayores ensayos de faase I en  monoterapia para PD-L1, los AA relacionados con el tratamiento de cualquier grado oscilaron entre el 48 % y el 76 % y los AA relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 oscilaron entre el 6 % y el 12 %.^34-36 Los AA más frecuentes en estos ensayos incluyeron fatiga, náuseas, erupciones cutáneas, diarrea, disminución del apetito y reacciones relacionadas con la infusión.

Aunque los inhibidores de PD-1/PD-L1 tienen toxicidades limitadas en comparación con la quimioterapia citotóxica convencional y los AA intensos relacionados con el sistema inmunitario son relativamente raros, es esencial el reconocimiento temprano de estos efectos secundarios nuevos y exclusivos y el tratamiento apropiado por parte de un equipo de atención multidisciplinar.³⁷ Se recomienda la supervisión de pacientes con cáncer de pulmón que reciben tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1, así como la orientación con respecto al tratamiento con esteroides y otros tratamientos para toxicidades endocrinas (por ejemplo, hepatotoxicidad y neumonitis) y toxicidades cutáneas para una mejor utilización de estas inmunoterapias en el centro médico.³⁸

Explorando la inmunoterapia combinada

Mientras que un subconjunto de pacientes con cáncer avanzado puede tener una respuesta duradera al bloqueo de un solo fármaco para el bloqueo del punto de control del sistema inmunitario, la combinación de inhibidores del punto de control del sistema inmunitario con otras modalidades terapéuticas puede ampliar el beneficio de la inmunoterapia a un grupo más grande de pacientes resistentes al tratamiento. Los inhibidores de PD-1 y los inhibidores de CTLA-4 mejoran la actividad antitumoral de los linfocitos T a través de mecanismos distintos pero complementarios.⁵ Los datos preclínicos sugieren sinergia con el bloqueo doble de CTLA-4 y PD-1 frente a cualquier fármaco en monoterapia.^5,39

La vía de PD-1 tiene un papel más sutil en el mantenimiento de la tolerancia periférica, y el bloqueo de PD-1/PD-L1 se ha convertido en la base de tratamientos combinados en desarrollo.

Las combinaciones con los inhibidores de PD-1 y PD-L1 han mostrado resultados prometedores en varios ensayos de fase I, incluyendo combinaciones con bloqueantes de CTLA-4, quimioterapia citotóxica, radioterapia o inhibidores de molécula pequeña, tales como los inhibidores tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).³⁸  La combinación de nivolumab e ipilimumab en el melanoma y el CPNM, han demostrado toxicidades acumulativas, en su mayoría AAri que, en gran medida, se pueden tratar con inmunodepresores.³⁸

Otra estrategia consiste en combinar el bloqueo del control inmunitario con la quimioterapia en la primera línea. La sinergia entre los inhibidores de los puntos de control inmunitario y la quimioterapia está probablemente relacionada con la capacidad de los fármacos quimiotóxicos para destruir las células tumorales, aumentando así la cantidad de antígeno tumoral procesado y presentado a los linfocitos T y para reducir los linfocitos T reguladores y las células supresoras derivadas de la línea mieloide en el microambiente del tumor.³⁸ En una cohorte aleatoria de fase II en el estudio abierto KEYNOTE-021, la combinación de pembrolizumab más carboplatino y pemetrexed casi duplicó las respuestas frente a la quimioterapia en monoterapia (TRG: 55 % frente al 29 %, respectivamente) y redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o la muerte en comparación con la quimioterapia en monoterapia en el CPNM avanzado (cociente de riesgos instantáneos 0,53, P = 0,0102).³⁹  Los AAri más intensos con esta combinación (es decir, hipotiroidismo, hipertiroidismo y neumonitis) se produjeron con una tasa similar a la de la monoterapia con pembrolizumab.³⁹

Además del bloqueo doble de la señalización intercelular mediada por inmunorreceptores (por ejemplo, receptores de linfocitos citolíticos naturales (natural killer) o receptores del factor de necrosis tumoral), otras combinaciones prometedoras incluyen el bloqueo de PD-1 con fármacos dirigidos a los inmunodepresores responsables de la de que el tumor escape a los mecanismos de defensa. Estos incluyen las citocinas inmunodepresoras (por ejemplo, TGF-β, IL-4, 6, 10) y la producción de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO).³⁸

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