Pathophysiologie

Über die letzten 10 Jahre haben viele neue Ergebnisse im Bereich der Immunologie und Tumorbiologie zu einem besseren Verständnis des Zusammenhangs zwischen Krebserkrankungen und dem Immunssystem geführt. Diese komplexen Zusammenhänge werden in der Hypothese des Tumor-Immunoeditings zusammengefasst, welche die Antwort des Immunsystems auf Tumorzellen über einen längeren Zeitraum beschreibt.  Abbildung 1 beschreibt die 3 Phasen des Immunoeditings.

Abbildung 1: Phasen des Immunoeditings

CTLA-4 und PD-1 sind inhibitorische Proteinrezeptoren, die vornehmlich auf der Oberfläche von Effektor-T-Zellen gefunden werden. Die Liganden für PD-1 und PD-L1 werden entweder endogen oder durch Induktion mit T-Zellen (Abbildung 2) auf den Tumorzellen exprimiert. Diese Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Wirkung: CTLA-4 reguliert die T-Zell-Aktivität in einem frühen Stadium während PD-1 die Effektor-T-Zell-Aktivität im Gewebe und im Tumor reguliert.

Abbildung 2: Immun-Checkpoint Proteine in Tumorzellen

Immun-Checkpoints wirken als physiologische „Bremse” um die Überaktivierung von T-Zellen und somit Autoimmunreaktionen zu verhindern.  So hemmt zum Beispiel die Bindung von PD-L1 an PD1 intrazelluläre Signalwege, die die T-Zell-Aktivierung kontrollieren. PD-1 : PD-L1 Interaktionen führen zu einer Suppression der T-Zellen durch verschiedene Mechanismen (z. B. Anergie, Erschöpfung und Zelltod). Demzufolge wird angenommen, dass die Blockade einer PD-1 : PD-L1 Interaktion durch monoklonale Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 zu einer Blockade des PD-1/PD-L1-Signalweges, zur Reaktivierung der T-Lymphozyten und somit zu einer verstärkten antineoplastischen Antwort führt. Neben CTLA-4 und PD-1/PD-L1 spielen mehrere andere Proteine eine entscheidende Rolle im Immunzellzyklus und gelten als mögliche neue Kandidaten für eine Immuntherapie. Dazu gehören CD137, OX40 und CD27 (Priming und Aktivierung), der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor (Infiltration von T-Zellen in Tumorzellen), Toll-like Rezeptoren und CD40 (Antigenpräsentation).

Literatur

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