Therapie

Nicht-Kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Vor der Einführung einer gezielten Therapie mit Inhibitoren der Angiogenese (Bevacizumab und Ramucirumab)  und der Tyrosinkinase (Erlotinib, Crizotinib, Afatinib, Gefinitinib, Certinib und Alectinib) standen chirurgische und chemotherapeutische Strategien sowie die Bestrahlungstherapie bei der Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Vordergrund. Bis vor kurzem war sowohl bei dem fortgeschrittenen Marker-negativen nicht-Plattenepithelkarzinom NSCLC als auch bei dem Plattenepithelkarzinom NSCLC, welche den Hauptanteil aller Lungenkarzinomerkrankungen ausmachen, die Chemotherapie Standard. Somit ist ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Interventionen mit besserer Wirksamkeit und Toleranz gegeben.

Harnblasenkarzinome

Die Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenem, nicht operablem und metastasierendem Harnblasenkarzinom bei anderweitig gutem Gesundheitszustand besteht aus einer Kombinations-Chemotherapie mit Cisplatin: entweder die Kombination mit GC (Gemcitabine und Cisplatin) oder mit MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin).1 Der Anteil der Patienten, die sich entweder operationsbegleitend oder bei einer fortgeschrittenen, metastasierenden Erkrankung für eine Cisplatin-haltige Therapie qualifizieren, ist auf unter 50 % dieses Patientenkollektives gesunken.2  Carboplatin wurde für Patienten mit Niereninsuffizienz substituiert, was den Einsatz von Cisplatin bei diesen Patienten ausschließt. 3 Da Cisplatin mit seiner nierentoxischen Wirkung für den Einsatz bei diesen Patienten nicht zur Auswahl steht, besteht der dringende Bedarf nach neuen Therapiemöglichkeiten für diesen soliden Tumor.

Avoiding the Immune System

Immun-Checkpoints als Ziele für die Therapie

Die aktuell am besten in klinischen Studien untersuchten Immun-Checkpoint-Hemmer sind das zytotoxische T-Lymphozyten-assozierte Antigen 4 (CTLA-4), das programmierter Zelltod Protein 1 (PD-1), und der programmierter Zelltod Ligand 1 (PD-L1) 4 (Abbildung 1). Werden diese Proteine blockiert, können die „Bremsen” des Immunsystems losgelassen werden und die T-Zellen können die Tumorzellen vernichten. 5 CTLA-4 und PD-1 sind Rezeptoren, die hauptsächlich auf der Oberfläche der Effektor-T-Zellen exprimiert werden. PD-L1 ist ein häufig exprimierter Ligand für PD-1. Die Hauptaufgabe dieser Immun-Checkpoint-Proteine ist die Hemmung der T-Zell-Aktivierung und Effektorfunktion. 4,5 Ein großer Unterschied zwischen diesen beiden Checkpoint-Hemmern liegt darin, dass CTLA-4 die T-Zellaktivität im frühen Stadium hemmt, wohingegen PD-1 die T-Zellaktivität zu einem späten Stadium im Gewebe und Tumor reguliert.5  Im Wesentlichen wirken die Immun-Checkpoints als physiologische Bremse und verhindern eine Überaktivierung der T-Zellen und somit eine zell-vermittelte Autoimmunität.6

PD-L1 kann auf Tumorzellen sowohl endogen oder nach Induktion durch Assoziation mit T-Zellen (adaptive Immunresistenz) exprimiert werden.5,7,8  Die Bindung von PD-L1 an PD-1 führt zur Hemmung des intrazellulären Signalweges, der die T-Zellaktivierung kontrolliert. 5 Zusätzlich wird PD-1 stark auf den regulatorischen T-Zellen exprimiert, die den Tumor infiltrieren.  Es wird postuliert, dass deren Proliferation zusätzlich die Immunantwort hemmt. Die PD-1 : PD-L1 Interaktion führt zu einer wahrscheinlich durch Anergie, Erschöpfung oder Zelltod erklärten T-Zell-Suppression. 5 Es wird angenommen, dass eine Blockade der PD-1 : PD-L1 Interaktion durch monoklonale Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 zu einer Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs und so zu einer Reaktivierung der T-Lymphozyten führt, was wiederum in einer stärkeren neoplastischen Antwort resultiert. 5,9 Verschiedene weitere Proteine, welche eine wichtige Rolle im Immunzyklus spielen, wurden ebenfalls als potentielle Kandidaten für eine Immuntherapie in Erwägung gezogen. Dazu gehören CD137, OX40 und CD27 (Priming und Aktivierung), der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor (Infiltration der T-Zellen in den Tumor), Toll-like Rezeptoren und CD40 (Antigenpräsentation). 5,10

Viele PD-1/PD-L1-Signalweg-Inhibitoren befinden sich derzeit in verschiedenen klinischen Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms, des fortgeschrittenen NSCLC, des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms und vieler anderer solider Tumoren. 6 Sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab, beides PD-1 monoklonale Antikörper, sind von der FDA zur Chemotherapie beim vorbehandelten NSCLC zugelassen. Atezoliumab, ein PD-L1 monoklonaler Antikörper ist zur Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinom und für eine ausgewählte Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zugelassen. Nivolumab und Pembrolizumab haben sich in Phase-3-Studien zur Erstbehandlung beim unbehandelten NSCLC als mögliche Therapie erwiesen, bei dem bisher die Chemotherapie zur Standardtherapie gehörte.

Tabelle. Tumor Immuntherapien5,6
Medikament Checkpoint Inhibitor Indikation
Nivolumab Anti-PD-1 Rezidivierendes oder metastasierendes Squamosazellkarzinom an Kopf und Hals, Hodgkin Lymphom, nicht operables oder metastasierendes Melanom, fortgeschrittenes nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Urothelkarzinom
Pembrolizumab Anti-PD-1 Rezidivierendes oder metastasierendes Squamosazellkarzinom an Kopf und Hals , Hodgkin Lymphom, nicht operables oder metastasierendes Melanom, metastasierendes nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Urothelkarzinom
Atezolizumab Anti-PD-L1 Lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Urothelkarzinom, NSCLC
Avelumab Anti-PD-L1 Lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Urothelkarzinom
Durvalumab Anti-PD-L1 Lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Urothelkarzinom
Ipilimumab Anti-CTLA4 Adjuvant bei Stadium III Melanom und metastasierendem Melanom
Table 1. References: Bellmunt J, Powles T, Vogelzang NJ. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treatment Reviews. 2017(54) 28-67. Callahan MK, Rostow MA, Wolchol JD. Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. Immunity Review. 2016, 44. FDA-approved product labels.

Lungenkrebs ohne Plattenepithelkarzinom (NSCLC)
Vesikuläres / Urotheliales Karzinom (UC)

Die Zulassung von Nivolumab basierte auf den Ergebnissen der wegweisenden CheckMate-017 Phase-3-Studie, einer offen, randomisierten, multinationalen, multizentrischen, klinischen Studie, welche die Wirkung von Nivolumab gegen eine Standardtherapie mit Docetaxel bei Patienten mit einem nach vorhergehender Platinum-Doublet-Therapie weiter fortschreitendem, metastasierenden bronchialem Plattenepithelkarzinom untersuchte. 11,12 Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem PD-L1 Status ein. Die Studie hat durch eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit (mittlere Überlebenszeit betrug 9,2 Monate in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 6 Monaten in der Docetaxel-Gruppe) ihren primären Endpunkt erreicht. Im Vergleich zur Therapie mit Docetaxel führte die Nivolumabtherapie zu einer Verringerung der Todesrisikos um 41 % (Hazard Ratio 0,59). 11,12

Die beschleunigte FDA-Zulassung von Pembrolizumab basierte auf den Ergebnissen der KEYNOTE-001 Studie, die Pembrolizumab in einer Kohorte von 280 Patienten mit metastasierendem NSCLC untersuchte, bei denen die Erkrankung nach Platinum-haltiger Chemotherapie und nach einer zielgerichteten Therapie bei Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder einer Mutation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) fortgeschritten war. 13,14 Als Begleitdiagnostik wurde ein PD-L1-Assay mit einem Antikörper-Klon 22C3 (Maus anti-human PD-L1) zur Messung der prozentualen membranösen PD-L1-postiven Färbung auf den neoplastischen oder interkalierenden Immunzellen genutzt (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx). Eine prospektiv festgelegte Subgruppe wurde am Ende der Studie untersucht, um PD-L1 als Biomarker unter 61 Patienten mit einem PD-L1 TPS > 50 % zu evaluieren. Die Patienten erhielten eine Pembrolizumab-Monotherapie bis zu einer unzumutbaren Toxizität oder Krankheitsprogression. Primäre Endpunkte waren die allgemeine Ansprechrate (ORR) pro RECIST 1,1 und die Ansprechdauer. Die Ansprechrate (ORR) für Pembrolizumab war 41 % (n = 25/61) bei Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥ 50 % und alle Patienten hatten ein partielles Ansprechen (95 % Cl, 29-54). Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, haben 84 % (n = 21/25) gut auf eine fortgesetzte Therapie mit Pembrolizumab reagiert (11 Patienten mit einer langanhaltenden Therapieantwort von 6 Monaten oder länger). Die Ansprechrate und -dauer waren unabhängig von der Dosierung (entweder alle 2 oder alle 3 Wochen). Die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 20 % der Studienpatienten) waren Müdigkeit (44 %), Husten (29 %), Appetitlosigkeit (25 %) und Dyspnoe (23%). 13,14

Atezolizumab ist ein weiterer Checkpoint-Inhibitor. Dieser vollständig humanisierte, monoklonale Antikörper vom IgG1-Isotyp gegen PD-L1 wurde sowohl in einer Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Die POLAR Studie war eine offene, randomisierte, kontrollierte Phase-2-Studie, bei der Atezolizumab mit Docetaxel verglichen wurde, und zwar bei Patienten mit nach Platinum-haltiger Chemotherapie weiter fortschreitendem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Die Patienten wurden nach PD-L1 tumorinfiltriertem Immunzellstatus, Histologie und vorhergehender Therapie stratifiziert. Der Studieneinschluss wurde aufgrund der PD-L1-Expression anhand eines neuartigen IHC-Assays (Ventana SP 142), der die PD-L1 Positivität entsprechend der Zelltypenexpression auf Tumorzellen oder Immunzellen als Gradienten auswertet, stratifiziert. Der Ausgangs-PD-L1-Wert wurde durch IHC in den Tumorzellen (in Prozentangaben der PD-L1- exprimierenden Tumorzellen TC3 > 50 %, TC2 > 5 %, TC1 > 1 % und TC0  <1 %) und in Tumor-infiltrierenden Immunzellen (in Prozentangaben des Tumorbereiches: IC3 >10 %, IC2 > 5 % und < 10 %, IC1 > 1 % und < 5 % und IC0 <1 %) gemessen. In der Intent-to-treat-Analyse war die Gesamtüberlebensrate mit Atezoliumab signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (12.6 Monate im Vergleich zu 9,7 Monaten). 15  Eine höhere PD-L1-Expression (anhand von IHC) und eine bereits vorher bestehende Immunität (bestimmt durch T-Effektor Interferon-ɣ-verbundene Genexpression) war mit einer Verlängerung der Überlebenszeit verbunden. 15 Zur PD-L1-Bestimmung wurde der PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Assay angewandt.

Die weltweite, multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Phase-3-OAK-Studie (NCT020082227) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezoliumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom NSCLC, bei dem es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der Behandlung mit einer Platinum-haltigen Chemotherapie gekommen war. In einer vorläufigen Analyse dieser Studie konnte eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung der Überlebensrate bei einer Therapie mit Atezolizumab versus Docetaxel gezeigt werden. 16 Aufgrund der Daten der POPLAR und OAK Studie, wurde Atezoliumab von der FDA zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zugelassen, die eine fortschreitende Erkrankung während oder nach einer Platinum-haltigen Chemotherapie und  einer gezielten FDA-zugelassenen Therapie haben, falls ihr Tumor Gen-Anomalien für EGFR oder ALK aufweist. 17

Durvalumab (MEDI4736) ist ein weiterer, in der klinischen Entwicklung befindlicher, menschlicher, monoklonaler, hochaffiner IgG1 Anti-PD-L1-Antikörper, welcher die Bindung von PD-L1 an PD-1 und CD80 blockiert. 18 Durvalumab enthält eine gentechnisch erzeugte, dreifache Mutation der Fc-Domäne, um eine Antikörper-abhängige zellgebundene Zytotoxizität und Komplement-abhängige Zytotoxizität zu vermeiden. Durvalumab wird sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Tremeliumumab, einem monoklonalen Antikörper gegen CTLA-4, zur Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms NSCLC untersucht.

Während viele der entscheidenden Prüfungen für die Krebs-Immuntherapie auf NSCLC konzentriert, wurden diese Agenten auch in anderen Krebsarten untersucht. Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs (UC), bei weitem die häufigste Art von Blasenkrebs, haben eine sehr schlechte Prognose und wenige Behandlungsmöglichkeiten nach der First-Line-Chemotherapie. Darüber hinaus waren die Antworten auf die Second-Line-Behandlung zu diesem Punkt nicht schlüssig. Vier der fünf PD-1 / PD-L1-Inhibitoren sind für UC einschließlich Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab und Durvalumab zugelassen. Diese Indikationen sind weitgehend “beschleunigt”, basierend auf erfolgreichen frühen Studien, und sind abhängig von der Überprüfung der Ergebnisse in zukünftigen Studien.

In der Studie von CHECKMATE 275 lieferte die Nivolumab-Monotherapie einen signifikanten klinischen Nutzen unabhängig von der PD-L1-Expression und wurde mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil bei zuvor behandelten Patienten mit metastasiertem oder chirurgisch nicht resezierbarem UC assoziiert.19 Ähnlich zeigte Pembrolizumab eine Antitumor-Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem UC in der frühen Phase KEYNOTE-012 und KEYNOTE-052 Studien. Die Phase-III-KEYNOTE-045-Studie zeigte, dass Pembrolizumab mit einem signifikant längeren Gesamtüberleben (um etwa 3 Monate) und mit einer niedrigeren Rate von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen als einer Chemotherapie assoziiert war, wenn sie als Zweitlinientherapie für Platin-refraktäre fortgeschrittene UC verwendet wurde. 20

In der Phase II IMvigor 210 Studie zeigte Atezolizumab eine dauerhafte Aktivität und eine gute Verträglichkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem UC, die nach der Behandlung mit Platin-basierter Chemotherapie fortschritten.21 Die Phase III IMvigor 211 Studie erfüllte nicht den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Chemotherapie, obwohl das Sicherheitsprofil mit früheren Berichten übereinstimmte.22 Diese Ergebnisse werden derzeit analysiert. Eine Phase-1/2-Open-Label-Studie von Patienten, die Durvalumab erhielten, zeigte eine objektive Ansprechrate und ein progressionsfreies Überleben mit Durvalumab und ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil in der UC-Population23 mit Nierenzellkrebs (RCC)

Nivolumab war die erste Immuntherapie für RCC zugelassen; die randomisierte Phase 3 CheckMate 025 Studie von Nivolumab vs. Everolimus bei zuvor behandelten Erwachsenen mit fortgeschrittenem RCC zeigte ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben und eine objektive Ansprechrate.24 Die KEYNOTE 564, 426 und 427 Studien von Pembrolizumab sind derzeit im Gange und betrachten beide Monotherapie und Kombinationsstrategien.25 In einer Phase-Ia-Studie von 2016 zeigte Atezolizumab ein überschaubares Sicherheitsprofil und vielversprechende Antitumor-Aktivität bei Patienten mit metastasiertem RCC.26 Eine neuere Phase-II-Studie unterstützt die Rolle von Atezolizumab plus Bevacizumab für Menschen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC , sowohl in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu Sunitinib in jenen Menschen, deren Erkrankung das PD-L1-Protein exprimiert.27

Die Phase Ib JAVELIN Renal 100 Studie von Avelumab plus Axitinib vs Sunitinib zeigte auch Sicherheit im Einklang mit anderen Immuntherapien sowie Förderung der Antitumor-Aktivität .28 Die Phase III JAVELIN 101 Studie ist im Gange. Andere Studien der Immuntherapie für RCC sind auch im Gange, mit wahrscheinlich bevorstehenden Indikationen.

Die obigen Versuche sind nur Beispiele für Versuche, die für diese Agenten in NSCLC, UC und RCC veröffentlicht wurden. Die Hersteller dieser Agenten haben alle umfangreiche klinische Studien-Entwicklungsprogramme mit Hunderten von laufenden Studien. Diese Studien umfassen mehrere Arten von Lunge, Niere, Brust, Kolorektal, Haut, Eierstock, Prostata, Blase und Blutkrebs und adressieren sowohl Monotherapie und Kombination Methoden.

Agents

Sicherheit der PD-1/PD-L1-Blockade

Die Untersuchung von Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen zeigte, dass das Toxizitätsprofil dieses Wirkstoffs auf eine Autoimmunität hinweist, die durch eine Infiltration von Immunzellen in das nicht tumorbefallene Gewebe ausgelöst wird. 29,30 Diese immunbezogenen Nebenwirkungen (irAEs) können jedes Organsystem des Körpers betreffen. 4 Unter einer Ipilimumab-Therapi treten immunbezogene Nebenwirkungen (irAEs) bei ca. 60 bis 80 % der Melanompatienten auf. Bei 10 bis 40 % sind die Nebenwirkungen von einem Schweregrad 3 bis 4. 31,32

Im Vergleich zu Ipilimumab scheinen diese immunbezogenen Nebenwirkungen (irAEs) bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) mit einem Inhibitor des PD-1-Signalwegs weniger häufig und weniger ausgeprägt. 4 Betrachtet man das gesamte Sicherheitsprofil, zeigen die PD-1–Signalweg-Inhibitoren bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom NSCLC ein beherrschbareres Profil mit weniger Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4. 4 In vier großen Studien zum PD-1-Inhibitor bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (CheckMate 017, CheckMate 057, CheckMate 063 und KEYNOTE-001) wurden Therapie-bedingte Nebenwirkungen bei 58 bis 74 % aller Patienten (Schweregrad 3 bis 4 bei 7 bis 17 %) beschrieben. 11,13,15,33 Ähnliche Ergebnisse zeigten drei der größeren Phase1-Studien zur PD-L1-Monotherapie mit Therapie-bedingten Nebenwirkungen bei 48 bis 76 % aller Patienten (Schweregrad 3 bis 4 bei 6 bis 12 %). 34-36 Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen in diesen Studien waren Müdigkeit, Übelkeit, Hautausschläge, Durchfall, Appetitlosigkeit und infusionsabhängige Reaktionen. Trotz der im Vergleich zur konventionellen zytotoxischen Chemotherapie geringeren allgemeinen Toxizität der PD-1/PD-L1-Inhibitoren und trotz des relativ seltenen Auftretens von schweren immunologischen Nebenwirkungen müssen notwendige Maßnahmen für das frühe Erkennen und die multidisziplinäre Behandlung dieser neuen, für diese Therapie spezifischen Nebenwirkungen getroffen werden. 37 Zur besseren Anwendung dieser Immuntherapien in der Klinik werden eine enge Überwachung der Lungenkarzinom-Patienten unter Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren sowie Anweisungen zur Steroidtherapie und zur Behandlung endokriner Toxizität (Hepatotoxizität und Pneumonitis) und Hauttoxizität empfohlen. 38

Checkpoint Inhibitors

Untersuchung von Immuntherapie Kombinationen

Während eine Untergruppe von Patienten eine langanhaltende Reaktion auf eine Monotherapie mit einer Immun-Checkpoint-Blockade haben kann, kann durch eine Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit anderen therapeutischen Modalitäten eine größere Gruppe von Patienten in der refraktären Phase profitieren. PD-1-Inhibitoren und CTLA-4-Inhibitoren verstärken die T-Zell-Antitumor-Aktivität durch getrennte und unter Umständen komplimentäre Mechanismen. 5 Vorklinische Daten belegen die Synergie einer Zweifachtherapie mit CTLA-4- und PD-1-Blockade im Vergleich zur Einzelgabe eines dieser Medikamente. 5,39 Der PD-1-Signalweg spielt eine subtile Rolle beim Erhalt der peripheren Toleranz. Die PD-1/PD-L1 Blockade ist zum Rückgrat bei der Entwicklung von Kombinationstherapien geworden. Die Kombination mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren zeigt vielversprechende Ergebnisse in verschiedenen Phase-1-Studien, einschließlich der Kombination mit CTLA-4-Blockern, zytotoxischer Chemotherapie, Bestrahlungstherapie oder der Therapie mit Inhibitoren des endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR) oder der Tyrosinkinase. 38 Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab in der Therapie des Melanoms und des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zeigen eine kumulative Toxizität, hauptsächlich immunologische Nebenwirkungen, die durch Immunsuppression zu bewältigen sind. 38

Eine weitere Strategie besteht in einer Erstlinienbehandlung, die eine Immun-Checkpoint-Blockade mit einer Chemotherapie kombiniert. Die Synergie von Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie basiert vermutlich auf der Fähigkeit der chemotoxischen Medikamente, Tumorzellen zu vernichten, und auf dem damit verbundenen Anstieg des Tumorantigens, das den T-Zellen präsentiert wird, sowie dem Abbau von regulatorischen T-Zellen und MDSC-Zellen (myeloid-derived-suppressor cells) in den isolierten Tumorzellen. 38 In einer randomisierten Phase-2-Kohorte der offenen KEYNOTE-021-Studie verdoppelte sich das Ansprechen auf eine Kombinationstherapie von Pembrolizumab mit Carboplatin und Pemetrexed im Vergleich zur Chemotherapie alleine (Überlebensrate von 55 % gegen 29 %). Bei Patienten mit Therapie-naivem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom war das Risiko der Krankheitsprogression oder das Todesrisko signifikant vermindert (Risikoquotient 0,53, P = 0,0102). 39 Die Häufigkeit schwerster, immunologischer Nebenwirkungen unter dieser Kombination (Hypothyroidismus, Hyperthyroidismus und Pneumonitis) waren vergleichbar zur Monotherapie mit Pembrolizumab. 39

Zusätzlich zur Doppelblockade der Zell-zu-Zell-Signalübertragung durch Immunrezeptoren (natürliche Killerzellen-Rezeptoren oder Tumornekrosefaktor-Rezeptoren) gelten Kombinationen der PD-1-Blockade mit Wirkstoffen, die gegen die Immunsuppressions-vermittelte Tumor-Escape gerichtet sind (zum Beispiel immunsupprimierende Zytokine (TGF-b, IL-4, -6, -10) und die Indoleamine 2,3-Dioygenase (IDO) Produktion), als erfolgsversprechend. 38

Literatur

  1. Bellmunt J, Orsola A, Wiegel T, et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2011;22(suppl 6):vi45-vi49.
  2. Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, et al. Impact of renal impairment on eligibility for adjuvant cisplatin-based chemotherapy in patients with urothelial carcinoma of the bladder. Cancer. 2006;107:506-513.
  3. De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatin-based chemotherapy: phase II—results of EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2009;27:5634-5639.
  4. Garon EB. Current perspectives in immunotherapy for non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 2015;42(Suppl 2):S11-S18.
  5. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.
  6. Abdel-Rahman O, Elhalawani H. Risk of fatal pulmonary events in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with EGF receptor tyrosine kinase inhibitors: a comparative meta-analysis. Future Oncol. 2015;11:1109-1122.
  7. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454.
  8. Taube JM, Anders RA, Young GD, et al. Colocalization of inflammatory response with B7-H1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med. 2012;4:127ra37.
  9. Intlekofer AM, Thompson CB. At the bench: preclinical rationale for CTLA-4 and PD-1 blockade as cancer immunotherapy. J Leukoc Biol. 2013;94:25-39.
  10. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.
  11. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:123-135.
  12. Bristol-Myers Squibb Press Release March 4, 2015. FDA approves Opdivo (nivolumab) for the treatment of patients with previously treated metastatic squamous non-small cell lung cancer. Available at https://news.bms.com/press-release/fda-approves-opdivo-nivolumab-treatment-patients-previously-treated-metastatic-squamou
  13. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028
  14. Merck Oncology. KEYTRUDA® (pembrolizumab). 2017. Available at www.keytruda.com/?cc=FA0DF4F5&csid=General_Brand_Lung_BMM&gclid=CNHSmOC7ttQCFdmIswodAqED8Q
  15. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al; POPLAR Study Group. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030):1837-1846.
  16. Barlesi F, Park K, Ciardiello F, et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6): abstract LBA44_PR.
  17. Roche Media Release. 2016. FDA approves Genentech’s cancer immunotherapy TECENTRIQ (atezolizumab) for people with a specific type of metastatic lung cancer. Available at www.gene.com/media/press-releases/14641/2016-10-18/fda-approves-genentechs-cancer-immunothe
  18. Howell M, Lee R, Bowyer S, Fusi A, Lorigan P. Optimal management of immune-related toxicities associated with checkpoint inhibitors in lung cancer. Lung Cancer. 2015;88:117-123.
  19. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Nivolumab im metastatischen urothelialen Karzinom nach der Platintherapie (CheckMate 275): eine multizentrische, einarmige Phase-2-Studie. Lancet Oncology. 2017;18:312-22.
  20. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn D, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. Pembrolizumab als Zweitlinientherapie für fortgeschrittenes Urothelialkarzinom.  N Engl J Med. 2017;376:1015-26.
  21. Rosenberg J, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Atezolizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem urothelialem Karzinom, die nach der Behandlung mit Platin-basierter Chemotherapie fortgeschritten sind: eine einarmige, multizentrische Phase-2-Studie.  Lancet. 2016;387:1909–20.
  22. Roche Media Release. 2017. Roche provides update on phase III study of Tecentriq® (atezolizumab) in people with previously treated advanced bladder cancer. Roche stellt eine Aktualisierung der Phase-III-Studie von Tecentriq® (Atezolizumab) bei Personen mit vorher behandeltem fortgeschrittenem Blasenkrebs vor. Available at: Roche stellt eine Aktualisierung der Phase-III-Studie von Tecentriq® (Atezolizumab) bei Personen mit vorher behandelte m fortgeschrittenem Blasenkrebs vor. Erhältlich unter: https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-02-18.htm.
  23. Powles T, O’Donnell P, Massard C, et al. Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a Phase 1/2 open-label study. Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem urothelialem Karzinom: aktualisierte Ergebnisse aus einer Phase-1/2-Open-Label-Studie. Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem urothelialem Karzinom: aktualisierte Ergebnisse aus einer Phase-1/2-Open-Label-Studie.  JAMA Oncol. 2017;3:e172411.
  24. Motzer R, Escudier B, McDermott D, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. Nivolumab gegen Everolimus im fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. N Engl J Med. 2015;373:1803-13.
  25. Merck Media Release. 2017. Investigational immunotherapy trials for kidney cancer. Available at: Untersuchungs-Immuntherapie-Studien für Nierenkrebs Erhältlich unter: https://keynoteclinicaltrials.com/trials/kidney-cancer.
  26. McDermott D, Sosman J, Sznol M, et al. Atezolizumab, an anti–programmed death-ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long-term safety, clinical activity, and immune correlates from a Phase Ia study. Atezolizumab, ein anti-programmierter Todesligand 1-Antikörper, im metastasierten Nierenzellkarzinom: Langzeitsicherheit, klinische Aktivität und Immun korreliert aus einer Phase-Ia-Studie J Clin Onc. 2016;34:833-42.
  27. Roche Media Release. 2017. Phase II study supports potential for Roche’s Tecentriq (atezolizumab) plus Avastin (bevacizumab) for people with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma. Available at: Phase-II-Studie unterstützt Potenzial für Roche’s Tecentriq (Atezolizumab) plus Avastin (Bevacizumab) für Menschen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom. Erhältlich unter: https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-02-18.htm.
  28. Choueiri TK, Larkin JMG, Oya M, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC): results from a phase Ib trial. First-Line-Avelumab + Axitinib-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (aRCC): Ergebnisse aus einer Phase Ib-Studie.  J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).
  29. Wolchok JD, Saebger Y. The mechanism of anti-CTLA-4 activity and the negative regulation of T-cell activation. Oncologist. 2008;13(Suppl 4):2-9.
  30. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-723
  31. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364:2517-2526.
  32. Paz-Ares L, Horn H, Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous (non-SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2015;33(suppl): abstract LBA109. Available at http://meetinglibrary.asco.org/record/115609/abstract
  33. Horn L, Spigel DR, Gettinger SN, et al. Clinical activity, safety and predictive biomarkers of the engineered antibody MPDL3280A (anti-PDL1) in non-small cell lung cancer (NSCLC): update from a phase Ia study. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): abstract 8029. Available at http://meetinglibrary.asco.org/record/108531/abstract
  34. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Multinational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. 2015;348:124-128.
  35. Gulley JL, Spigel D, Kelly K, et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in advanced NSCLC patients: a phase 1b, open-label expansion trial in patients progressing after platinum -based chemotherapy. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): abstract 8034. Available at http://meetinglibrary.asco.org/record/108446/abstract
  36. O’Kane GM, Labbé C, Doherty MK, Young K, Albaba H, Leighl NB. Monitoring and management of immune-related adverse events associated with programmed cell death protein-1 axis inhibitors in lung cancer. Oncologist. 2017;22:70-80.
  37. Antonia S, Goldberg SB, Balmanoukian A, et al. Safety and antitumor activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2016;17:299-308.
  38. Mahoney KM, Rennert PD, Freeman GJ. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:561-584.
  39. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al; KEYNOTE-021 investigators. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016:17:1497-1508.

Epidemiologie

Pathophysiologie

Therapie

Zusätzliche Informationen