TRAITEMENTS

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

La chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie ont constitué les piliers de la prise en charge du CBNPC au stade avancé avant que ne soient agréées des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de l’angiogenèse (bévacizumab et ramucirumab) et les inhibiteurs de tyrosine kinase (erlotinib, crizotinib, afatinib, géfitinib, céritinib et alectinib). Jusqu’à une date récente, la chimiothérapie était la norme des soins pour le CBNPC non épidermoïde négatif aux marqueurs et le CBNPC épidermoïde, qui représentent la majorité des cas de cancer du poumon, faisant naître le besoin de nouvelles options thérapeutiques destinées à en améliorer l’efficacité et la tolérance.

Cancer de la vessie

La chimiothérapie combinée contenant du cisplatine, notamment GC (gemcitabine et cisplatine) ou MVAC standard (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) constitue la norme de soins chez les patients atteints d’un cancer avancé de la vessie, chirurgicalement non résécable métastatique, dans l’état général leur permet de tolérer le cisplatine. 1 Le nombre de patients susceptibles de subir une chimiothérapie standard à base de cisplatine dans un contexte peropératoire ou à un stade avancé de la maladie diminue, représentant moins de 50 % des patients. 2 Le carboplatine est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale, qui interdit l’utilisation du cisplatine. 3 La non-éligibilité des patients du fait de la toxicité rénale associée au cisplatine entraîne une réduction de la gamme des options systémiques, d’où l’urgence de disposer de nouvelles options de traitement et de développer des agents ciblés contre cette tumeur coriace.

Avoiding the Immune System

Les points de contrôle immunitaires comme cibles thérapeutiques

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dont le développement clinique est le plus avancé inhibent l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), la protéine 1 de mort programmée (PD-1) (cellulaire) ou le ligand de la mort programmée (cellulaire) 1 (PD-L1). 4 (Figure 1) Lorsque ces protéines sont bloquées, les « freins » sur le système immunitaire sont relâchés et les lymphocytes T sont capables de détruire les cellules cancéreuses. 5 Le CTLA-4 et le PD-1 sont des récepteurs qui se trouvent principalement à la surface des lymphocytes T effecteurs, et PD-L1 est un ligand pour PD-1 largement exprimé. Le rôle principal de ces protéines des points de contrôle immunitaires est de nature inhibitrice, en amortissant l’activation et la fonction effectrice des lymphocytes T. 4,5 L’une des différences entre ces deux inhibiteurs de points de contrôle est que le CTLA-4 régule l’activité des lymphocytes T à un stade précoce, alors que PD-1 régule l’activité des lymphocytes T effecteurs plus tardivement dans les tissus et les tumeurs. 5 Pour l’essentiel, les points de contrôle immunitaires fonctionnent comme des freins physiologiques destinés à empêcher la suractivation des lymphocytes T, et empêchent ainsi l’auto-immunité cellulaire.6

PD-L1 peut s’exprimer sur les cellules tumorales soit de manière endogène, soit à la suite d’une induction par son association avec des lymphocytes T (résistance immunitaire adaptative). 5,7,8 La liaison de PD-L1 à PD-1 conduit à l’inhibition des voies de signalisation intracellulaires qui contrôlent l’activation des lymphocytes T. 5 En outre, PD-1 s’exprime fortement sur les lymphocytes T régulateurs qui infiltrent la tumeur, et il est probable que leur prolifération supprime en outre les réponses immunitaires effectrices. L’interaction PD-1:PD-L1 entraîne une suppression des lymphocytes T, éventuellement par anergie, épuisement et mort. 5 il a été supposé que le blocage de l’interaction PD-1:PD-L1 avec des anticorps monoclonaux dirigés contre PD-1 ou PD-L1 provoquait l’inhibition de la voie de signalisation PD-1 / PD-L1 et la réactivation des lymphocytes T, générant ainsi des réponses antinéoplasiques plus fortes. 5,9 Plusieurs autres protéines qui jouent un rôle dans les étapes cruciales du cycle immunitaire cellulaire ont été considérées comme des cibles potentielles pour les immunothérapies. Ces dernières incluent CD137, OX40 et CD27 (amorçage et activation) ; le facteur de croissance endothélial vasculaire (infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs) ; récepteurs toll-like ; et CD40 (présentation de l’antigène). 5,10

De nombreux inhibiteurs de la voie PD-1 / PD-L1 en sont actuellement à différents stades de développement clinique en vue d’une utilisation dans le traitement du mélanome de stade avancé, du CBNPC avancé, de l’hypernéphrome avancé, ainsi que de nombreuses autres tumeurs résistantes. 6 Le nivolumab et le pembrolizumab, qui sont des anticorps monoclonaux anti-PD-1, ont reçu l’agrément de la FDA pour une utilisation dans le CBNPC avancé prétraité par chimiothérapie. L’atézolizumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, est autorisé dans le traitement de deuxième ligne du carcinome urothélial avancé ou métastatique et pour certains patients atteints de CBNPC avancé. Les essais de phase 3 avec le nivolumab et le pembrolizumab, destinés au traitement de première ligne des maladies avec mutation, ont montré un rôle possible des inhibiteurs de PD-1 dans la prise en charge du a été fondé CBNPC non traité, pour lequel la chimiothérapie est depuis longtemps la norme en matière de soins.

Tableau des immunothérapies indiquées dans le traitement du cancer 5,6
Médicament Point de contrôle immunitaire ciblé Indications
Nivolumab Anti-PD-1 Cancer épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique, lymphome de Hodgkin, mélanome non opérable ou métastatique, cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) évolutif, hypernéphrome avancé, carcinome urothélial localement avancé ou métastatique
Pembrolizumab Anti-PD-1 Cancer épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou, lymphome de Hodgkin, mélanome non opérable ou métastatique, CBNPC métastatique, carcinome urothélial localement avancé ou métastatique
Atézolizumab Anti-PD-L1 Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, CBNPC
Avelumab Anti-PD-L1 Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, CBNPC
Durvalumab Anti-PD-L1 Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, CPNPC
Ipilimumab Anti-CTLA4 Traitement adjuvant du mélanome de stade III et du mélanome métastatique
Table 1. References: Bellmunt J, Powles T, Vogelzang NJ. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treatment Reviews. 2017(54) 28-67. Callahan MK, Rostow MA, Wolchol JD. Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. Immunity Review. 2016, 44. FDA-approved product labels.

Cancer du poumon sans cellules squameuses (CPNPC)

Carcinome vésiculaire / urothélial (UC)

L’approbation du nivolumab se fondait sur les résultats de l’étude pivot ouverte CheckMate-017 de phase 3, randomisée, multinationale, multicentrique qui a évalué le nivolumab par rapport au traitement standard par le docétaxel chez des patients atteints de CBNPC épidermoïde métastatique, ayant montré une progression de la pathologie pendant ou après une bichimiothérapie à base de platine. 11,12 L’essai a inclus des patients, quel que soit leur statut PD-L1. L’étude a satisfait à son critère primaire, démontrant que la survie globale (SG) des patients traités par le nivolumab était supérieure à ceux recevant le docétaxel (SG médiane a été de 9,2 mois dans le bras du nivolumab par rapport à 6 mois dans le bras du docétaxel). Le risque relatif de 0,59 se traduit par une réduction de 41 % du risque de décès avec le nivolumab par rapport au docétaxel. 11,12 La procédure d’autorisation accélérée du pembrolizumab par la FDA a été fondée sur l’étude KEYNOTE-001, qui a évalué le pembrolizumab dans une cohorte de 280 patients atteints de CBNPC métastatique, ayant montré une progression après une chimiothérapie à base de platine et, le cas échéant, une thérapie ciblée dirigée contre les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique  (ALK). 13,14 Ce test compagnon de PD-L1 utilise un clone d’anticorps 22C3 (PD-L1 de souris anti-humain) et mesure le pourcentage de coloration membranaire de PD-L1 de cellules néoplasiques ou des cellules immunitaires intercalées (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx). Un sous-groupe défini prospectivement a été analysé rétrospectivement pour évaluer PD-L1 en tant que biomarqueur parmi 61 patients atteints d’un TPS pour PD-L1 ≥ 50 %. Les patients ont reçu du pembrolizumab en monothérapie jusqu’à la limite de toxicité acceptable pour éviter une progression de la maladie. Les critères d’évaluation primaires ont été le taux de réponse global (TRG) selon les critères RECIST 1.1 et la durée de la réponse. Dans l’étude, le TRG pour le pembrolizumab a été de 41 % (n = 25/61) chez les patients présentant un TPS pour PD-L1 ≥ 50 %, et toutes les réponses ont été partielles (IC à 95 % : 29-54). Parmi les patients qui ont répondu, 84 % (n = 21/25) ont continué à répondre au traitement par le pembrolizumab, dont 11 patients avec des réponses continues de six mois ou plus. Le TRG et la durée de réponse ont été similaires quel que soit le schéma posologique (toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines). Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins 20 % des patients de l’étude) ont été la fatigue (44 %), la toux (29 %), la diminution de l’appétit (25 %) et la dyspnée (23 %). 13,14

L’atézolizumab est un autre inhibiteur du point de contrôle immunitaire. Il s’agit d’un anticorps monoclonal de l’isotype IgG1 entièrement humanisé, dirigé contre PD-L1, obtenu par génie génétique, étudié en monothérapie ou en association dans le traitement du CBNPC avancé. L’étude POPLAR, ouverte, contrôlée et randomisée, de phase 2 a été destinée à comparer les effets de l’atézolizumab et du docétaxel chez des patients atteints de CBNPC, ayant montré une progression après une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été stratifiés selon’ le statut de PD-L1 des cellules immunitaires infiltrant la tumeur, l’histologie et les types de traitement antérieurs. Il est important de souligner que l’enrôlement a été stratifié selon l’expression de PD-L1 en utilisant un nouvel essai immunohistochimique  (Ventana SP142) qui a classé la positivité de PD-L1 selon le type de cellule l’exprimant (cellule tumorale [TC] ou cellule immunitaire [IC]) puis classés le long d’un gradient. L’expression initiale de PD-L1 a été évaluée par immunohistochimie dans des cellules tumorales (en pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 TC3≥50 %, TC2≥5 % et < 50 %, TC1≥1 % et < 5 % et TC0 < 1  %) et des cellules immunitaires infiltrant la tumeur (en pourcentage de la zone tumorale : IC3≥10 %, IC2≥5 % et < 10 %, IC1≥1 % et < 5 % et IC0 < 1 %). L’augmentation de la survie globale dans la population a été significativement supérieure dans le groupe d’atézolizumab par rapport au groupe du docétaxel (12,6 mois contre 9,7 mois, respectivement). 15 L’allongement de la survie globale a été associé à l’augmentation de l’expression de PD-L1 par immunohistochimie et à l’immunité préexistante, définie par une forte expression du gène associé aux lymphocytes T effecteurs sécrétant l’interféron-γ. Le dosage de PD-L1 utilisé était le test PDD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

L’étude multicentrique ouverte de phase III, globale, contrôlée et randomisée OAK  (NCT02008227) évalue l’efficacité et l’innocuité de l’atézolizumab par rapport au docétaxel chez les patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé durant ou après traitement par chimiothérapie à base de platine. Dans une analyse préliminaire de cette étude, l’atézolizumab a démontré une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la survie globale par rapport au docétaxel.16 Sur la base des résultats des études POPLAR et OAK, l’atézolizumab a été approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints de CBNPC métastatique ayant montré une progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie platine et ayant montré une progression pendant une thérapie ciblée appropriée approuvée par la FDA dans le cas où leur tumeur présente des anomalies du gène EGFR ou ALK. 17

Un autre anticorps anti-PD-L1 en développement clinique est le durvalumab (MEDI4736), un anticorps monoclonal humain IgG1 à haute affinité qui bloque la liaison de PD-L1 à PD-1 et CD80. 18 Le durvalumab contient une triple mutation introduite par génie génétique dans le domaine Fc afin d’éliminer la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et dépendante du complément. Le durvalumab est étudié seul ou en association avec le trémélimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA-4, pour ses effets potentiels dans le CBNPC.

Alors que bon nombre des essais cliniques  cruciaux effectués dans le cadre de l’immunothérapie du cancer ont porté sur le CPNPC, ses agents ont également été étudiés dans d’autres types de cancer. Les patients atteints de cancer uro-laryngique métastatique (UC), de loin le type le plus fréquent de cancer de la vessie, ont un pronostic très défavorable et il leur reste peu d’options de traitement après la chimiothérapie de première intention. De plus, les réponses au traitement de deuxième ligne ne sont pas probantes. Quatre des cinq inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 sont agréés pour l’UC, y compris le nivolumab, le pembrolizumab, l’atezolizumab et le durvalumab. Ces indications ont été en grande partie «accélérées», à partir des essais antérieurs ayant donné de bons résultats et elles cesseront d’être contingentes après confirmation des résultats dans les études à venir.

Dans l’étude CHECKMATE 275, la monothérapie de nivolumab a donné des résultats cliniques significatifs indépendamment de l’expression de PD-L1 et elle est associée à un profil de sécurité acceptable chez les patients précédemment traités avec une UC.19 métastatique ou chirurgicalement non ré-sécable. De même, le pembrolizumab a démontré une activité anti tumorale chez les patients avec une UC avancée dans la phase initiale des études KEYNOTE-012 et KEYNOTE-052. L’étude KEYNOTE-045 de la Phase III a montré que le pembrolizumab était associé à une survie globale significativement plus longue (environ 3 mois) et avec un taux d’effets secondaires liés au traitement plus faible que la chimiothérapie lorsqu’il était utilisé dans un traitement de deuxième intention pour une UC avancée réfractaire au platine. 20

Dans l’étude Immigra 210 portant sur la Phase II, l’atezolizumab a mis en évidence une activité durable et une bonne tolérance chez les patients atteints d’UC métastatique localement avancé ayant accompli des progrès après un traitement par chimiothérapie à base de platine.21 L’étude IMvigor 211 de phase III n’a pas débouché sur un critère principal de survie globale par rapport à la chimiothérapie, bien que le profil de sécurité soit conforme aux rapports précédents22. Ces résultats sont en cours d’analyse. Une étude ouverte en phase 1/2 des patients recevant du durvalumab met en évidence un taux de réponse objectif et un taux de survie stable avec le durvalumab et un excellent profil de sécurité dans la population de l’UC.23, le cancer de la cellule rénale (RCC)

Le Nivolumab a été la première immunothérapie agréée pour le RCC; l’étude randomisée, de phase 3, CheckMate 025, du nivolumab vs. l’everolimus chez les adultes avec RCC avancé précédemment traités, a objectivement démontré une amélioration globale de la survie globale et du taux de réponse.24 Les études KEYNOTE 564, 426 et 427 du pembrolizumab sont actuellement en cours et portent à la fois sur les monothérapie et les stratégies combinatoires.25 Dans une étude de phase Ia de 2016, l’atezolizumab a démontré un profil de sécurité acceptable et une activité anti tumorale prometteuse chez les patients atteints de RCC métastatique.26 Une étude de phase II plus récente défend le rôle de l’atezolizumab associé au bevacizumab chez les personnes atteintes de RCC localement avancé ou métastatique , à la fois en termes de sécurité et d’efficacité par rapport au sunitinib chez les personnes dont la maladie exprime la protéine PD-L1.27

L’étude de Phase Ib JAVELIN Renal 100 portant sur une association d’avelumab et axitinib vs. le sunitinib met en également en évidence une sécurité comparable à celle d’autres immunothérapies en encourageait l’activité antitumorale.28 L’étude de phase III JAVELIN 101 est en cours. D’autres études d’immunothérapie pour le traitement du CCR sont également en cours, et il est probables qu’elles déboucheront, de manière imminente, sur de nouvelles indications.

Les recherches évoquées ci-dessus ne sont que quelques exemples de celles qui ont été communiquées pour ces agents dans le traitement des CPNPC, UC et RCC. Chacun des fabricants de ces agents a développé des programmes de développement d’essais cliniques extensifs et des centaines d’essais sont en cours. Ces études couvrent les différents cancers du poumon, des reins, des seins, colorectal, de la peau, des ovaires, de la prostate, de la vessie et du sang, et ils portent à la fois sur des monothérapies et sur des méthodes combinatoires.

Agents

Sécurité du blocage PD-1 / PD-L1

L’étude de l’ipilimumab comme traitement dans le mélanome a révélé que le profil de toxicité de cet agent est de nature auto-immune, provoqué par des cellules immunitaires s’infiltrant dans des tissus non cancéreux. 29,30 Ces effets indésirables d’origine immunitaire (EIOI) peuvent affecter tous les systèmes d’organes. 4 Avec l’ipilimumab, les EIOI se produisent chez environ 60 % à 80 % des patients atteints de mélanome, 10 % à 40 % d’une sévérité de grade 3 ou 4. 31,32

Dans le CBNPC, les EIOI associés aux inhibiteurs de la voie de PD-1 semblent être à la fois moins fréquents et moins sévères que ceux associés à l’ipilimumab. 4 En ce qui concerne le profil de sécurité d’emploi global, les inhibiteurs de la voie PD-1 ont des profils gérables chez les patients atteints de CBNPC avec des effets indésirables de grade 3/4. 4 Dans les quatre grands essais sur les inhibiteurs de PD-1 portant sur les CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes  (c.-à-d., CheckMate 017, CheckMate 057, CheckMate 063 et KEYNOTE-001), les EI imputables au traitement de’ tout grade ont été compris entre de 58 % et 74 %, et les EI de grade 3/4 entre 7 % à 17 %.11,13,15,33 De même,’ en examinant la sécurité dans trois des essais de monothérapie sur PD-L1 de phase I les plus importants, les effets indésirables imputables au traitement de tout grade ont été comprises entre 48 % et 76 % et les EI imputables au traitement de grade 3/4 de 6 % à 12 %.34-36 Les EI les plus survenus le plus fréquemment dans ces essais ont été la fatigue, les nausées, les éruptions cutanées, la diarrhée, la diminution de l’appétit et des réactions liées à la perfusion.

Bien que les inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 présentent des toxicités limitées par rapport à la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle, et que les effets indésirables graves d’origine immunitaire soient relativement rares, la reconnaissance précoce de ces effets secondaires nouveaux et leur prise en charge par une équipe de soins multidisciplinaire constituent des étapes essentielles. 37 Chez les patients atteints de cancer du poumon, il convient de mettre en place une surveillance des inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 et des recommandations concernant la corticothérapie et les autres traitements vis-à-vis de la toxicité endocrinienne (par exemple, hépatotoxicité et pneumonie) et les toxicités cutanées. 38

Checkpoint Inhibitors

Exploration des associations immunothérapeutiques

Alors qu’un sous-groupe de patients atteints de cancers avancés peut avoir une réponse durable au blocage des points de contrôle immunitaires en monothérapie, l’association d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaires présentant d’autres modalités thérapeutiques peut étendre le bénéfice de l’immunothérapie à un plus grand groupe de patients atteints de pathologies réfractaires. Les inhibiteurs de PD-1 et les inhibiteurs de CTLA-4 améliorent l’activité antitumorale des lymphocytes T à l’aide de mécanismes distincts, mais complémentaires. 5 Les données précliniques suggèrent une synergie avec le double blocage du CTLA-4 et du PD-1 par rapport à l’un ou l’autre agent seul. 5,39 La voie de PD-1 joue un rôle plus subtil dans le maintien de la tolérance périphérique, et le blocage de PD-1 / PD-L1 est devenu l’épine dorsale des traitements d’association en cours de développement. Les associations avec les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 ont montré des résultats prometteurs dans plusieurs essais de phase I, y compris des associations avec des inhibiteurs de CTLA-4, une chimiothérapie cytotoxique, une radiothérapie ou des petites molécules inhibitrices, tels que les inhibiteurs à action tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR).38 L’association du nivolumab et de l’ipilimumab dans le mélanome et le CBNPC a montré des toxicités cumulatives, principalement des EIOI qui sont largement gérables avec des immunosuppresseurs. 38

Une autre stratégie consiste à combiner le blocage des points de contrôle immunitaires par chimiothérapie en première ligne. La synergie entre les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires et la chimiothérapie est probablement liée à la capacité des agents chimiotoxiques de tuer les cellules tumorales, augmentant ainsi la quantité d’antigène tumoral traité et présenté aux lymphocytes T, et d’épuiser les lymphocytes T régulateurs et lymphocytes suppresseurs myéloïdes dans le micro-environnement de la tumeur. 38 Dans une cohorte randomisée de phase 2 dans l’étude ouverte KEYNOTE-021, l’association pembrolizumab plus carboplatine et pémétrexed a presque doublé les réactions par rapport à la chimiothérapie seule (TRG  : 55 % contre 29 %, respectivement) et considérablement réduit le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la chimiothérapie seule dans le CBNPC avancé naïf à la chimiothérapie  (risque relatif : 0,53 ; p = 0,0102). 39 Les EI les plus graves avec cette association  (c’est-à-dire, hypothyroïdie, hyperthyroïdie et pneumonie) ont été constatés à un taux similaire à celui de la monothérapie par le pembrolizumab. 39
En plus du double blocage de la signalisation intercellulaire assurée par la médiation des récepteurs immunitaires (par exemple, récepteurs des lymphocytes natural killer ou récepteurs du facteur de nécrose tumorale), d’autres associations prometteuses comprennent le blocage de PD-1 avec des agents ciblant les immunosuppresseurs responsables de l’évasion tumorale ; ils comprennent des cytokines immunosuppressives (par exemple, TGF-β, IL-4, -6, -10) et la production d’indole-amine 2,3-dioxygénase (IDO ). 38

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Épidémiologie

Pathophysiologie

Traitements

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