Au cours des dix dernières années, un nombre croissant de données en immunologie et en biologie du cancer ont permis de mieux connaître les interactions complexes entre le cancer et le système immunitaire. Cette relation complexe peut être décrite grâce à l’hypothèse de l’immunosurveillance (ou immunoediting) du cancer, qui tient compte de la dynamique du développement de la tumeur au fil du temps. La figure 1 présente un aperçu des trois phases de cette immunosurveillance.

Figure 1 : Stades d’immunosurveillance

CTLA-4 et PD-1 sont des récepteurs de protéines inhibitrices qui se trouvent en grande partie à la surface des lymphocytes T effecteurs. Le ligand de PD-1, PD-L1, est largement exprimé sur des cellules tumorales soit de manière endogène, soit par induction par une association avec des lymphocytes T (figure 2). La différence entre ces récepteurs est le contexte dans lequel ils agissent : le CTLA-4 régule l’activité des lymphocytes T à un stade précoce, tandis que PD-1 régule l’activité des lymphocytes T effecteurs dans les tissus et les tumeurs.

Figure 2 : Protéines « points de contrôle » immunitaires dans les cellules cancéreuses

Les points de contrôle immunitaires fonctionnent généralement comme des « freins » physiologiques destinés à empêcher la suractivation des lymphocytes T et ainsi à contrarier l’auto-immunité cellulaire. Par exemple, la liaison de PD-L1 à PD1 conduit à l’inhibition des voies de signalisation intracellulaires contrôlant l’activation des lymphocytes T. L’interaction PD-1 :PD-L1 entraîne une suppression des lymphocytes T, éventuellement via plusieurs mécanismes (à savoir l’anergie, l’épuisement et la mort). Il a été ainsi supposé que le blocage de l’interaction PD-1 :PD-L1 avec des anticorps monoclonaux dirigés contre PD-1 ou PD-L1 pourrait conduire à l’inhibition de la voie de signalisation PD1 / PDL1, à la réactivation des lymphocytes T afin de générer des réponses anti-néoplasiques plus fortes. Plusieurs autres protéines, en dehors de CTLA-4 et PD-1 / PD-L1 qui jouent un rôle dans les étapes cruciales du cycle immunitaire cellulaire, sont considérées comme des cibles potentielles dans les thérapies immunothérapeutiques. Ces dernières comprennent CD137, OX40 et CD27 (amorçage et activation), le facteur de croissance endothélial vasculaire (infiltration de lymphocytes T dans les tumeurs), les récepteurs Toll-like et CD40 (présentation de l’antigène).

Références

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